《脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》解读与展望
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2021国际脓毒症与脓毒症休克管理指南解读（PPT+视频，附PDF）
本文来源：中华危重病急救医学, 2021,33：网络预发表.
《拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign， SSC）：脓毒症与感染性休克治疗国际指南2021版》（以下简称2021版指南）于2021年10月由欧洲重症医学会（European Society of Intensive Care Medicine， ESICM）与美国重症医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）共同发布，自2004年以来，这已是指南的第5版（历次指南概况参见表1）。
本次指南对截止至2019年7月的临床研究的文献证据进行了归纳，专家委员会不断地推动推荐意见的迭代更新，目的就是根据最新的研究成果反映成人脓毒症和感染性休克治疗的最佳实践和建议。
本文结合作者自身的经验和理解，并结合与2016版指南的比较，对2021版指南的内容与相关背景进行梳理和分析，供广大同道参考。
1 概况
2021版指南中脓毒症仍是基于"机体因感染而失控的宿主反应所致的危及生命的器官功能障碍"的最新定义。
指南由"筛查与早期治疗""感染""血流动力学管理""机械通气""其他支持治疗"和"远期结局与照护目标"6个部分内容组成，共计93个条目和99条推荐意见。
2021版指南与2016版指南相同，按照GRADE系统（证据推荐分级评估、制订与评价系统，grading of recommendations assessment, development, and evaluation）将每个推荐意见对应的证据等级分为高、中、低和极低4种，推荐意见为"强推荐"和"弱推荐"两个级别，分别用"推荐（recommend）"和"建议（suggest ）"的用词表达级别的不同。
此外，当收益或危害非常明确但证据难以用GRADE总结或评估时，使用"最佳实践声明（best practice statement， BPS）"处理。
BPS贯穿整个文档，代表着作为普遍共识而被广为接受但无法分级的意见，是高于"强推荐"的等级。
2 指南具体推荐意见及内容
2.1 筛查与早期治疗：
本部分内容依次为脓毒症和感染性休克筛查、初始复苏、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）和收治于重症监护病房（intensive care unit，ICU）。
在筛查方面，指南推荐医疗卫生系统对脓毒症患者采取医疗质量改善程序，包括对急症、高危患者进行脓毒症筛查，并采用标准方案进行治疗。
不建议单独使用快速序贯器官衰竭评分（quick sequential organ failure assessment，qSOFA）作为脓毒症或感染性休克的筛查工具，但建议对疑似的患者测量血乳酸。
初始复苏是指南的核心，脓毒症和感染性休克应被视为医疗紧急情况，应立即启动治疗和复苏。
指南建议在复苏的前3 h内至少按30 mL/kg静脉输注晶体液；
使用包括每搏量（stroke volume，SV）、每搏量变异（stroke volume variation，SVV）、脉压变异（pulse pressure variation，PPV）或心脏超声等动态监测手段来评估和指导液体复苏，而不仅仅是靠体格检查或静态参数；
同时，建议在血乳酸水平升高的情况下，以降低血乳酸水平为目标导向实施液体复苏（指南强调在复苏期间要考虑血乳酸水平能否解释临床状态以及导致血乳酸升高的其他情况）。
除此之外，指南增加了"可使用毛细血管充盈时间作为其他灌注指标的补充以指导复苏"的建议。
指南推荐初始的MAP目标设定在65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），而非更高。
最后，指南建议应在6 h内将患者收治于ICU。
与2016版指南比较，初始复苏中除增加了毛细血管充盈时间之外，其他意见变化不大，按照SSC网站的指示，初始复苏尽管是3 h，但仍提倡1 h集束化（Bundle）策略，即识别脓毒症后的1 h内启动包括监测血乳酸、抗菌药物使用前进行血培养、输注广谱抗菌药物、低血压或血乳酸≥4 mmol/L者按照30 mL/kg快速静脉输注晶体液、补液时或补液后如仍然为低血压可使用缩血管药物以保持MAP≥65 mmHg这5个措施在内的复苏方案。
值得一提的是，1 h Bundle组成要素的证据均为低等级， 2021版指南将30 mL/kg的复苏补液量的意见由"推荐"下调为"建议"，同时也强调并不要求1 h内全部完成Bundle。
这应该是应对证据等级不足却强行推广1 h Bundle争议所进行的调整，避免过度医疗，并降低一线工作负荷。
2.2 感染：
感染包含从感染诊断、启动时间直至用药时间及停药的生物标志物等12个部分。
诊断上指南推荐对疑有脓毒症/感染性休克但未确诊感染的成人患者应反复评估，同时寻找其他诊断，若证明或强烈怀疑为其他病因则停止经验性抗感染治疗。
用药时机上，对"疑似感染性休克或高度可能为脓毒症者"，指南推荐"应立即输注抗菌药物，最好在识别后1 h内完成（感染性休克为低证据质量，脓毒症为极低证据质量）"。
对疑似脓毒症且无休克的成人患者，建议尽可能在就诊后3 h内快速完成感染性与非感染性原因的评估，若对感染的担忧持续存在，建议在首次考虑脓毒症后3 h内使用抗菌药物，反之则建议推迟使用抗菌药物，同时继续密切监测患者情况。
与2016版指南1 h Bundle的中等质量证据相比，2021版指南以上推荐意见的证据等级都是低或极低，并且特别增加了针对脓毒症非休克患者的3 h评估与使用抗菌药物的意见，这显然规避了低证据等级仍强烈推荐的争议，并减少了不必要的抗菌药物暴露风险。
在生物标志物指导抗菌药物的启动与停药方面，指南增加"不建议使用降钙素原（procalcitonin ， PCT）联合临床评估来决定何时启用抗菌药物"的意见，但继续建议使用PCT联合临床评估来决定何时停用抗菌药物。
在抗菌药物选择方面，2016版指南曾"武断"地推荐起始治疗使用1种或多种广谱抗菌药物以经验性覆盖所有疑似的病原微生物。
2021版指南对此进行了区别对待，即对于存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）感染风险者建议经验性应用覆盖MRSA抗菌药物；
存在多重耐药（multiple drug resistance， MDR）风险者建议经验性应用2种抗革兰阴性杆菌药物；
存在真菌感染高风险者应用抗真菌药物；
反之不建议使用。
但指南对抗病毒药物的使用没有提出意见。
与2016版相同，2021版指南仍推荐利用药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics， PK/PD）原则和特定药物的特性优化抗菌药物给药策略、快速识别与控制感染源、立即移除可能是脓毒症/感染性休克源头的血管内通路装置，并同样建议每日评估抗菌药物降级的可能性和抗菌药物短疗程治疗。
此外，指南增加了有关延长β-内酰胺类药物输注时间的建议。
2.3 血流动力学管理：
本节包括液体管理、血管活性药物、正性肌力药物、监测、静脉通路和液体平衡5个部分。
液体管理继续推荐晶体液作为复苏的一线选择，但与2016版指南对平衡盐或生理盐水均予推荐不同，2021版指南建议使用平衡盐晶体液而不是生理盐水进行复苏。
对需要大量复苏的患者建议使用白蛋白，而不是仅使用晶体液。
人工胶体方面，无论羟乙基淀粉还是明胶，指南均不推荐使用。
2021版指南在血管活性药物的选择上变化不大，仍然推荐首选去甲肾上腺素（norepinephrine， NE）作为升压药物，而非其他升压药〔多巴胺、血管加压素、肾上腺素、塞利加压素（Selepressin，一种新型选择性V1a受体激动剂）、血管紧张素Ⅱ〕。
在无法获得NE时，可以使用肾上腺素或多巴胺作为替代品，但应特别注意心律失常的风险。
如MAP水平仍不达标，则在NE基础上建议加用血管加压素和肾上腺素，但不建议使用特利加压素。
在正性肌力药物方面，对容量和动脉血压足够而灌注仍持续不足的情况，建议NE与多巴酚丁胺联用或单用肾上腺素，并增加了"不建议使用钙增敏剂左西孟旦"的意见。
2021版指南继续建议尽快使用有创动脉血压监测而非无创血压监测。
此外，指南还建议利用外周静脉通路输注缩血管药物以恢复MAP（仅短期使用，并选择肘窝或其附近静脉），而不应等到中心静脉通路开通后才启动升压治疗。
关于首个24 h内究竟选择限制性还是开放性液体复苏策略，指南提出目前没有足够证据给出建议。
2.4 机械通气：
在机械通气方面，2021版指南增加了2条治疗意见，分别是"对脓毒症所致低氧性呼吸衰竭的成人患者，建议使用经鼻高流量氧疗而不是无创通气"和"对常规机械通气失败的脓毒症所致严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）成人患者，建议在有条件且经验丰富的医学中心进行静脉-静脉体外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）治疗"。
因证据不足，指南不能就脓毒症所致低氧性呼吸衰竭患者的保守氧合策略和无创通气治疗（较之有创通气）给出意见。
除以上之外，对ARDS患者，2021版指南继续推荐小潮气量通气策略（6 mL/kg ）；
对脓毒症所致非ARDS的呼吸衰竭患者也建议使用小潮气量策略。
对中重度ARDS患者，指南推荐30 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）的平台压上限目标和每日俯卧位通气超过12 h，不推荐递增性呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）滴定而是建议传统的肺复张策略。
对于高PEEP策略和间歇使用肌松剂，指南则继续建议执行。
不过，2021版指南在机械通气方面的推荐数量有所精简，删掉了之前版本中有关肺动脉导管、 30°~45°头高位、β2-受体激动剂和实施撤机规程等意见。
2.5 其他支持治疗：
2021版指南中，支持治疗包括糖皮质激素等12种具体疗法。
增加了维生素C治疗的意见，删除了镇痛镇静治疗意见，总体推荐条目从2016版指南的37条精简为15条，一些具体治疗和监测方法均予以删除，在支持治疗方面更多给出的是治疗原则而非具体治疗措施。
糖皮质激素的推荐意见不再是2016版指南的"经过充分液体复苏和血管活性药物无法恢复血流动力学稳定才给予激素"，而是"感染性休克患者需要持续使用升压药即建议静脉应用糖皮质激素"。
如此，糖皮质激素用药时机就得以提前，为逆转休克提供了更多的主动性。
血液净化的意见延续2016版指南的意见，没有足够的证据建议使用其他血液净化技术以及多黏菌素B包被滤器血液灌流。
指南未提及近年来较热门的内毒素吸附，也应该与证据不足有关。
在血液制品的使用上，输血策略仍然推荐限制性输血策略（血红蛋白<70 g/L ），不过指南应该吸纳了既往的反对意见，强调输血不应仅以血红蛋白水平为指导，而应总体评估患者临床状况，急性心肌缺血、严重低氧血症或急性出血者可放宽输血阈值。
静脉输注免疫球蛋白仍不被建议使用。
此外， 2021版指南对新鲜冰冻血浆、血小板的使用均未给出推荐意见。
与2016版指南相同，2021版指南针对脓毒症/感染性休克患者如存在消化道出血，建议预防应激性溃疡，但2021版指南未就使用组胺受体阻滞剂还是质子泵抑制剂给出任何建议。
对于静脉血栓栓塞症（vein thromboembolism， VTE）的预防指南建议未进行更改，只要没有禁忌证则推荐使用VTE的药物性预防，并推荐使用低分子肝素。
但与2016版指南"建议药物和机械预防联合应用"不同，2021版指南不建议药物预防之外联合机械预防。
2021版指南对肾脏替代治疗的意见未进行更改，对脓毒症/感染性休克合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）者建议连续性或者间歇性肾脏替代治疗；
如缺乏明确的肾脏替代治疗指征则不建议进行肾脏替代治疗。
针对血糖管理仍维持原来血糖≥10 mmol/L（180 mg/dL）时启动胰岛素治疗的推荐，治疗的血糖目标为8~10 mmol/L（144~180 mg/dL ）。
但2021版指南取消了2016版指南以动脉血糖为准的意见。
维生素C疗法曾经引起很大的关注，但新的证据均为负向结果，据此2021版指南不建议静脉使用维生素C治疗脓毒症/感染性休克。
碳酸氢钠治疗的推荐意见没有变化，不建议为了改善血流动力学或下调血管活性药物用量对感染性休克及低灌注引起的乳酸酸中毒患者使用碳酸氢钠治疗。
成人感染性休克患者如果出现严重代谢性酸中毒（pH≤7.2）以及AKI〔AKI网络（AKI net， AKIN）评分2分或3分〕，则建议使用碳酸氢钠治疗。
2021版指南对营养的意见缩减最多，只给出了1条意见：对可以耐受肠内营养的脓毒症/感染性休克患者建议早期启动（72 h以内）肠内营养。
2.6 远期结局与照护目标：
这是2021版指南更新最大的部分。
由于患者通常在ICU停留时间过长并面临转出ICU后漫长而复杂的康复之路，患者及其家人通常要背负过多的心理和经济负担，对如何协调促进康复以及患者照护目标也无从知晓。
2021版指南为此专门邀请了11位不同国家和背景的患者及其家属直接参与到该部分工作，按照9个部分分述，意见也由2016版指南的3条意见增加至20条。
与2016版指南相同，对于治疗目标，2021版指南仍然推荐与患者及其家属讨论治疗的目标与预后，建议在72 h内制定治疗目标，但目前尚无足够证据能对启动治疗目标讨论的特定标准给出建议。
2021版指南继续建议在适当的时候可将姑息治疗原则（包括基于临床医生判断的姑息治疗会诊）纳入治疗计划，以减轻患者及其家属的痛苦。
与基于临床医生判断进行的姑息治疗会诊相比，2021版指南并不建议对所有的患者常规进行正式的姑息治疗会诊。
2021版指南建议可介绍脓毒症/感染性休克存活者及其家属加入"同伴支持小组（Peer Support Group ）"以强化康复。
治疗的交接过渡，指南建议对于非常重要的信息需执行相应的交接程序，不过可惜的是，目前并无足够的证据能提供优于常规交接程序的特定结构化交接工具。
指南推荐对患者及其家人的经济状况和社会支持进行筛查（包括居住、营养、经济和精神支持），并转诊至可满足其需求的医疗环境。
指南建议在出院前以及后续的随访中，对患者及其家人提供书面和口头的脓毒症知识教育（诊断、治疗以及ICU后/脓毒症后综合征）。
对于共同决策，建议临床团队提供机会让患者及其家属参与到转出ICU后的诊疗和出院计划的制定中，以确保计划是可以接受并可行的。
对于出院计划，指南列出5条意见，分别是：
建议在患者转至普通病房时执行重症交接程序方案而非常规交接；
推荐在转出ICU或出院时协调用药方案建议；
推荐提供书面出院小结及口头告知，出院小结中应包含ICU住院情况、脓毒症相关诊断、治疗及脓毒症后常见损害等内容；
建议对出现新损伤的脓毒症/感染性休克患者，其出院计划应包括由能够处理这些新发及其后遗症的临床医生进行随访。
与常规的出院随访相比，目前尚无足够的证据对出院后早期随访提出建议。
对于认知疗法，目前尚无足够的证据对早期认知疗法提出建议。
对脓毒症/感染性休克存活者而言，出院后随访的3条意见分别是：
建议出院后进行躯体、认知以及情绪问题的评估与随访；
建议进行重症病后随访（如果有）；
对接受机械通气>40 h或者ICU住院时间>72 h者，建议出院后进行康复治疗。
3 其他
将2016版指南与2021版指南进行比较可以发现（表2），2021版指南中的"BPS"和"强推荐"的意见数量下降，而"弱推荐"和"无推荐"的意见数量却显著上升，这说明近年来国际重症医学临床研究存在困局，不能持续提供高质量的阳性证据或者提供的是反面的阴性结论。
此次更新，只有毛细血管充盈时间、平衡盐、β-内酰胺类药物的维持性延长输注、经鼻高流量氧疗和VV-ECMO进入指南，而诸如明胶、PCT指导抗菌药物启动、左西孟旦、保守的氧疗目标、多黏菌素、维生素C等大量治疗均为阴性结论而未被推荐。
此外，尽管证据在不断增多，但指南并未纳入对诸如病原微生物宏基因组测序（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）、膈肌保护通气、血液净化的内毒素吸附、早期活动、氨甲环酸、电子医疗及远程医疗的意见。
此外，推荐意见与证据等级应有严格的匹配。
但2021版指南较多地出现"低"或"极低"的证据等级获得了"强推荐"的矛盾情况（表3）。
这尤其体现在1 h Bundle上：推荐医院和医疗卫生系统对脓毒症采用标准方案进行治疗及1 h内使用抗菌药物的证据等级均为极低质量证据。
输注30 mL/kg的晶体液、血乳酸导向的复苏策略和动态血压监测等1 h Bundle的核心成分也都是低质量证据，这显然一如之前会引起业内的争议和抵触。
2021版指南的另一特点是精简了大量既往指南的建议。指南中对镇静镇痛未给出任何意见，实际上近年来有关右美托咪定的高质量的临床证据一直在增加。
而营养方面由2016版指南的12条意见缩减为1条，血糖控制由4条也减为1条，应激性溃疡由3条变为1条。
以上如此显著地缩编条目的根本原因和目的不得而知。
4 结语
2021版指南仍以1 h Bundle为核心，并显著增加了有关制定康复与出院随访计划和确定照护目标的意见数量。
尽管2021版新指南整体的推荐等级和证据等级较之前有所下降，且新疗法的推荐不多，但应该看到专家委员会确实听取了近年来逐渐增加的反对意见，评价更为客观，推荐更为严谨。
相信随着探索的深入，会有更多的治疗建议出现。最后，指南是以典型而理想的重症患者设定的，而实际工作变化多端，指南仅仅是原则，不应僵化地执行指南，而要充分发挥医学的艺术性，如此才能使重症患者最大程度获益。
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